甘肃陇南成县：以“赶考”的姿态跑出“成县速度”******

　　——预计全年完成地区生产总值82.17亿元，增速7.8%；完成大口径财政收入13.3亿元，同比增长17.3%；

　　——完成一般公共预算收入4.81亿元，同比增长9.1%；新签约招商引资项目10个，总投资38.8亿元，到位资金15.14亿元，同比增长52.8%；

　　——集中力量打通城区10条“肠梗阻路”，埋设雨污管网20千米，完成道路改造9.1公里；工业增加值突破32亿元，建筑业增加值突破5亿元，省级全域旅游示范区初步创建成功。

　　刚刚过去的2022年，面对严峻复杂的发展环境和艰巨繁重的发展任务，成县高效统筹疫情防控和经济社会发展，紧盯园区、城区、景区“三大区块”能级提升，紧扣生态环境、社会环境、营商环境“三大环境”持续优化，项目建设跑出加速度，全县经济运行稳中加固、量增质优，生态底色更加靓丽，群众幸福指数持续提升，全县经济社会发展成绩亮丽喜人。

　　“四好农村路”全国示范县创建成功，医疗救治中心、中医院整体迁建、儿童医学救治中心等医疗服务能力提升项目加快推进，实验小学、县妇幼保健院搬迁项目建成启用。

　　成县把项目建设作为主战场，创新项目推进机制，聚焦经济社会发展短板和薄弱环节，围绕工业突破谋划扩容增量项目，围绕农业倍增谋划延链补链项目，围绕文旅融合谋划提质增效项目，积极扩大有效投资，优化投资结构，破解投资难题，推动项目建设扩数量提质量。全年谋划实施500万元以上投资项目77项，完成投资29.6亿元，发行专项债券项目14项，落实债券资金4.7亿元，较2021年增长126%。同时建立重大招商引资项目帮办代办制，新签约招商引资项目10个，总投资38.8亿元，到位资金15.14亿元，同比增长52.8%。

　　在加大项目建设的同时，不断完善重大项目建设服务机制建设，形成了“政府总体负责统筹调度，部门协调配合全力落实”的项目推动机制，对重大项目谋划储备、研究申报和资金争取等各环节进行指标量化，明确奖惩措施，严格兑现奖惩，充分调动和激发全县上下谋项目、争项目、抓项目的积极性、主动性，跑出了项目建设的“加速度”。

　　坚持全县整体谋篇布局，“多规合一”编制全域全要素管控规划，“三区三线”划定通过审核，《国土空间总体规划（2020-2035）》形成初步成果，12个城区片区修建性详细规划顺利完成，征收土地3200余亩，拆除“两违”建筑21座，34个老旧小区改造项目接续实施，17个房地产开发项目有序推进，梁山路、青岛路、团结路等按期建成投用，陇南大道、同谷北路等正在按时序进度统筹推进。一条条断头路被打通、一座座高楼拔地而起、一个个老旧小区换新颜，成县正在以“成县速度”推动城区发展。

　　道路变宽了、行道树变绿了、小巷垃圾不见了、城市“牛皮癣”消失了、商铺门店占道经营没有了。在加大城市项目建设的同时，成县重拳出击抓城市环境整治，“小手拉大手”“文明实践志愿行”“十日攻坚”集中整治行动常态化开展，“全县动员、全民行动、全域整治、全时保洁、不留死角、标本兼治、彻底整治、跟踪督查、严肃问责”等措施推动，城市管理水平大幅提升，城市品质明显提升，人民群众获得感幸福感持续增强。成县紧扣“三新一高”要求深入实施强县域行动，统筹规划、建设、管理三大环节，在重点上抓突破、在难点上动真格、在是落实上求实效，有效提升城市工作的全局性、系统性和县域发展的持续性、宜居性，尽心竭力改善群众生活环境。

　　走进大路沟核桃科技示范园，一棵棵核桃树粗壮挺拔，每棵树上都有编号挂牌，详细记录了核桃品种信息。“我们已培养筛选出清香、香玲、陇南755等7个适合成县主栽优良品种，并实施嫁接换优、病虫害防治、配置采收加工设备等一系列提质增效工作。”成县核桃科技服务中心主任胡永辉介绍，全县已累计完成核桃品种改良800多万株，核桃良种率达85%，核桃产量达到3.69万吨、产值4.43亿元，以打造3个市级核桃标准化生产示范基地和17个县级核桃标准化生产示范园为重点，扎实推进了成县省级核桃现代产业园区建设。

　　在做强做优核桃产业的同时，加快推进特色产业三年倍增行动计划，优化种植区域，发展蔬菜、马铃薯、油菜、中药材、魔芋等区域特色产业24.5万亩，建成标准化规模养殖场598家，“1+3+X”特色农业产业质量效益同步提升。紧盯八大产业链谋划实施各类补链强链延链工业项目26项，全年预计完成投资4.1亿元，同比增长95.3%；182个乡村旅游服务节点建成，打造旅游重点村27个，建成“电商+供销”县乡村三级配送总仓和“陇货入浙”甘味直营店，新研发网货产品72款，全年开展电商培训2206人次，完成电商销售额4.72亿元。成县因地制宜发展特色产业，全力保障粮食稳产增产，高效推动农文旅融合发展，坚持延链强链，推动了特色产业提质增效。

　　冬日的成县滨河公园，一派生机盎然，白鹭和灰头雁在水中捕鱼，红嘴野鸭和鸳鸯戏水，成群结队的鸟儿或飞或栖息在芦苇叶上，水中的鱼儿欢腾雀跃，勾画出一幅人与自然和谐相处的美丽画卷。

　　野生动物的回归，是生态向好的最好证明，也是对成县推动绿色发展成果的有力回应。坚持以绿色发展为导向，深入推进“两山”理论实践，成县以最大的决心、最强的手段、最强的魄力持续保持生态环保高压态势，依法依规淘汰拆除10座砖瓦轮窑生产线，全县规模以上工业单位综合能耗、用水量分别同比下降14.9%、8.09%，空气质量优良天数、地表水水质、土壤环境质量稳定达标。严格落实河长制、林长制，深入开展河湖“清四乱”、联合执法等涉水生态环境专项行动，全面清理河道违法设施，打击侵占河道、乱采乱挖等违法活动，持续推进人工造林、封山育林、退化林修复、森林抚育等林业生态修复建设，完成义务植树122万株，栽植补植绿化苗木1.67万株，建设绿色通道162公里，全县森林覆盖率、蓄积量持续“双增长”，绿色发展理念正在成县大地深入人心。

　　一路披荆斩棘，一路凯歌前行。成县统筹调度、稳定预期，解民忧增福祉，经济社会发展稳中有进、持续向好，综合实力持续提升，营商环境持续优化，社会大局平安稳定，以“赶考”的姿态跑出了“成县速度”，奋力谱写出了成县高质量发展的新篇章。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.